Pagyamanan iti panagbisita iti nature.com. Ti bersion ti browser nga us-usarenmo ket addaan iti limitado a suporta ti CSS. Para iti kasayaatan a padas, irekomendarmi nga usarem ti kaudian a bersion ti browser (wenno iddepen ti compatibility mode iti Internet Explorer). Mainayon pay, tapno masigurado ti agtultuloy a suporta, daytoy a site ket saan a mangiraman kadagiti estilo wenno JavaScript.
Ti synthon 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 ket nasintisisar ken naus-usar a mangsintesis kadagiti nadumaduma nga aktibo unay a heterosikliko a kompuesto babaen ti reaksionna kadagiti nadumaduma a nitroheno a nukleopilo. Ti estruktura ti tunggal maysa a nasintisisar a heterosikliko a kompuesto ket naan-anay a nailasin babaen ti panagusar ti espektroskopikon ken elemental a panaganalisar. Sangapulo kadagiti sangapulo ket tallo a nobela a heterocyclic compound ti nangipakita iti makaparegta nga epektibo a maibusor iti multidrug-resistant bacteria (MRSA). Kadagitoy, dagiti compound 6, 7, 10, 13b, ken 14 ket nangipakita ti kangatuan nga antibacterial nga aktibidad nga addaan kadagiti inhibition zone nga asideg iti 4 cm. Nupay kasta, dagiti panagadal ti molekular a panagsanglad ket nangipalgak a dagiti kompuesto ket addaan kadagiti nadumaduma a panagsilpo nga afinidad iti penicillin-binding protein 2a (PBP2a), ti kangrunaan a puntiria para iti panagandur ti MRSA. Sumagmamano a kompuesto a kas ti 7, 10 ken 14 ket nangipakita ti nangatngato a panagsilpo nga afinidad ken ti kinatalged ti panagtitinnulong iti aktibo a lugar ti PBP2a no maidilig iti co-crystallized quinazolinone ligand. Iti kasumbangirna, dagiti kompuesto 6 ken 13b ket addaan kadagiti nababbaba nga iskor ti panagsanglad ngem nangiparang pay laeng kadagiti naipangpangruna nga antibakterial nga aktibidad, nga addaan ti kompuesto 6 nga addaan kadagiti kababaan a pateg ti MIC (9.7 μg/100 μL) ken MBC (78.125 μg/100 μL). Ti panaganalisar ti panagsanglad ket nangipalgak kadagiti kangrunaan a panagtitinnulong a mairaman ti panagsilpo ti hidroheno ken π-panagtumpok, a naipangpangruna kadagiti nabati a kas ti Lys 273, Lys 316 ken Arg 298, a nailasin a kas makilanglangen iti co-crystalized a ligando iti kristal nga estruktura ti PBP2a. Dagitoy a nabati ket nasken para iti enzymatic nga aktibidad ti PBP2a. Dagitoy a resulta ket mangisingasing a dagiti nasintisisar a kompuesto ket mabalin nga agserbi a kas dagiti nainkari a kontra-MRSA nga agas, a mangitag-ay ti kinapateg ti panagtipon ti molekular a panagsanglad kadagiti bioassays tapno mailasin dagiti epektibo a kandidato ti panagagas.
Kadagiti immuna a sumagmamano a tawen iti daytoy a siglo, dagiti panagregget ti panagsukisok ket nangruna a naipangpangruna iti panagrang-ay kadagiti baro, simple a pamay-an ken dagiti pamay-an para iti sintesis dagiti sumagmamano a makabaro a heterosikliko a sistema nga addaan iti antimikrobial nga aktibidad babaen ti panagusar kadagiti nalaka a magun-od a pangrugian a materiales.
Dagiti paset ti akrilonitrile ket naikeddeng a kas dagiti napateg a pangrugian a materiales para iti sintesis dagiti adu a naisangsangayan a heterosikliko a sistema gapu ta dagitoy ket nangato a reaktibo a kompuesto. Maysa pay, dagiti nagtaud a 2-cyanoacryloyl chloride ket nasaknap a naus-usar kadagiti napalabas a tawen para iti panagrang-ay ken sintesis dagiti produkto a napateg unay iti tay-ak dagiti parmakolohikal nga aplikasion, kas kadagiti agas a nagbaetan1,2,3, dagiti prekursor ti anti-HIV, antiviral, antikanser, antibakterial, antidepressant ken antioxidant nga ahente4,5,6,7,8,9,10. Iti nabiit pay, ti biolohikal nga epektibo ti anthracene ken dagiti nagtaudanna, agraman dagiti antibiotiko, anticancer11,12, antibacterial13,14,15 ken insecticidal properties-da16,17, ket nakaawis iti adu nga atension18,19,20,21. Dagiti antimikrobial a kompuesto a naglaon kadagiti paset ti acrylonitrile ken anthracene ket naipakita kadagiti Pigura 1 ken 2.
Segun iti World Health Organization (WHO) (2021), ti antimicrobial resistance (AMR) ket sangalubongan a pangta iti salun-at ken panagdur-as22,23,24,25. Saan a maagasan dagiti pasiente, nga agresulta iti napapaut a panagtalinaed iti ospital ken panagkasapulan kadagiti nangina nga agas, kasta met ti immadu a mortalidad ken baldado. Ti kaawan dagiti epektibo nga antimicrobial masansan nga agtungpal iti pannakapaay ti panangagas iti nadumaduma nga impeksion, nangnangruna bayat ti chemotherapy ken dadakkel nga operasion.
Sigun iti report ti World Health Organization 2024, nairaman ti methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) ken E. coli iti listaan ​​dagiti maipangpangruna a pathogens. Agpada a naandur ti bakteria iti adu nga antibiotiko, isu nga irepresentarda dagiti impeksion a narigat a maagasan ken makontrol, ket naganat a kasapulan ti mangpataud kadagiti baro ken epektibo nga antimikrobial compound a mangtaming iti daytoy a parikut. Ti anthracene ken dagiti nagtaudanna ket nalatak nga antimikrobio a mabalin nga agtignay agpadpada kadagiti Gram-positibo ken Gram-negatibo a bakteria. Panggep daytoy a panagadal ti mangaramid iti baro a derivative a makalaban kadagitoy a pathogens a napeggad iti salun-at.
Ipadamag ti World Health Organization (WHO) nga adu a bakteria a patoheno ti naandur iti adu nga antibiotiko, agraman ti naandur iti methicillin a Staphylococcus aureus (MRSA), a gagangay a pakaigapuan ti impeksion iti komunidad ken kadagiti kasasaad ti panangaywan iti salun-at. Naipadamag a dagiti pasiente nga addaan iti impeksion ti MRSA ket addaan iti 64% a nangatngato a mortality rate ngem dagidiay addaan iti impeksion a nalaka a maakaran iti droga. Mainayon pay, ti E. coli ket mangpataud ti sangalubongan a peggad gapu ta ti maudi a linia ti depensa maibusor kadagiti carbapenem-resistant nga Enterobacteriaceae (kayatna a sawen, E. coli) ket ti colistin, ngem dagiti bakteria a naandur iti colistin ket nabiit pay a naipadamag kadagiti sumagmamano a pagilian. 22,23,24,25 nga
Gapuna, segun iti World Health Organization Global Action Plan on Antimicrobial Resistance26, adda naganat a panagkasapulan iti pannakatakuat ken pannakasintesis dagiti baro nga antimicrobial. Ti dakkel a potensial ti anthracene ken acrylonitrile kas antibacterial27, antifungal28, anticancer29 ken antioxidant30 nga ahente ket naipaganetget kadagiti adu a naipablaak a papeles. Iti daytoy a banag, maibaga a dagitoy a nagtaud ket nasayaat a kandidato a mausar a maibusor iti methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA).
Dagiti napalabas a panagrepaso iti literatura ti nangtignay kadakami a mangbukel kadagiti baro a nagtaud kadagitoy a klase. Gapuna, ti agdama a panagadal ket nangipangpangruna a mangpadur-as kadagiti nobela a heterosikliko a sistema a naglaon kadagiti anthracene ken acrylonitrile a paset, mangtingiting ti antimikrobial ken antibakterial nga epektibo dagitoy, ken sukimaten dagiti potensial a panagsilpo a panagtitinnulongda iti penicillin-binding protein 2a (PBP2a) babaen ti molekular a panagsanglad. Iti panagbangon kadagiti napalabas a panagadal, ti agdama a panagadal ket intuloyna ti sintesis, biolohiko a panangtingiting, ken ti komputasional a panaganalisar kadagiti heterosikliko a sistema tapno mailasin dagiti nainkari nga antimethicillin-resistant a Staphylococcus aureus (MRSA) nga ahente nga addaan iti napigsa a PBP2a a manglapped aktibidad31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Ti agdama a panagsukisokmi ket naipangpangruna iti sintesis ken antimikrobial a panangtingiting kadagiti nobela a heterosikliko a kompuesto a naglaon kadagiti anthracene ken acrylonitrile a paset. Ti 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 ket naisagana ken naus-usar a kas ti bloke ti panagbangon para iti panagbangon kadagiti nobela a heterosikliko a sistema.
Ti estruktura ti kompuesto 4 ket naikeddeng babaen ti panagusar ti espektral a datos. Ti 1H-NMR nga espektro ket nangipakita ti kaadda ti CH= iti 9.26 ppm, ti IR nga espektro ket nangipakita ti kaadda ti maysa a grupo ti karbonil iti 1737 cm−1 ken ti maysa a grupo ti cyano iti 2224 cm−1, ken ti 13CNMR nga espektro ket nangpasingked pay ti naisingasing nga estruktura (kitaen ti Eksperimental a benneg).
Ti sintesis ti 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 ket naaramid babaen ti hidrolisis dagiti aromatiko a grupo 250, 41, 42, 53 babaen ti solusion ti ethanolic sodium hydroxide (10%) tapno makaited kadagiti asido 354, 45, 56, a kalpasanna ket naagasan iti thionyl chloride iti pagdigusan ti danum tapno maited acryloyl chloride derivative 4 iti nangato nga apit (88.5%), kas naipakita iti Figura 3.
Tapno makaaramid kadagiti baro a heterosikliko a kompuesto nga addaan iti manamnama nga antibakterial nga epektibo, ti reaksion ti acyl chloride 4 kadagiti nadumaduma a dinucleophiles ket naaramid.
Ti acid chloride 4 ket naagasan babaen ti hydrazine hydrate iti 0° iti maysa nga oras. Daksanggasat ta saan a nagun-od ti pyrazolone 5. Ti produkto ket maysa a nagtaud nga acrylamide a ti estrukturana ket napasingkedan babaen ti espektral a datos. Ti espektrona nga IR ket nangipakita kadagiti banda ti panagsebseb ti C=O iti 1720 cm−1, C≡N iti 2228 cm−1 ken NH iti 3424 cm−1. Ti 1H-NMR nga espektro ket nangipakita ti panagsinnukat a singlet a senial dagiti olefin a proton ken dagiti NH a proton iti 9.3 ppm (kitaen ti Eksperimental a Seksion).
Dua a mole ti acid chloride 4 ket nareaksion iti maysa a mole ti phenylhydrazine tapno makaited ti N-phenylacryloylhydrazine derivative 7 iti nasayaat nga apit (77%) (Pigura 5). Ti estruktura ti 7 ket napasingkedan babaen ti datos ti inpranalabaga nga espektroskopia, a nangipakita ti panagsebseb ti dua a grupo ti C=O iti 1691 ken 1671 cm−1, panagsebseb ti grupo ti CN iti 2222 cm−1 ken panagsebseb ti grupo ti NH iti 3245 cm−1, ken ti 1H-NMR nga espektrona ket nangipakita ti grupo ti CH iti 9.15 ken 8.81 ppm ken NH proton iti 10.88 ppm (kitaen ti Eksperimental a benneg).
Iti daytoy a panagadal, ti reaksion ti acyl chloride 4 kadagiti 1,3-dinucleophiles ket naimbestigaan. Ti panangagas ti acyl chloride 4 babaen ti 2-aminopyridine iti 1,4-dioxane nga addaan iti TEA a kas batayan iti temperatura ti kuarto ket nangited ti nagtaud nga acrylamide 8 (Pigura 5), ​​ti estrukturana ket nailasin babaen ti panagusar ti espektral a datos. Dagiti espektro ti IR ket nangipakita kadagiti banda ti panagsebseb ti cyano a panagunat iti 2222 cm−1, NH iti 3148 cm−1, ken karbonil iti 1665 cm−1; Dagiti 1H NMR nga espektro ket nagpasingked ti kaadda dagiti olefin a proton iti 9.14 ppm (kitaen ti Eksperimental a Seksion).
Ti kompuesto 4 ket makireaksion iti thiourea tapno mangted ti pyrimidinethione 9; ti kompuesto 4 ket makireaksion iti thiosemicarbazide tapno makaited ti nagtaud a thiopyrazole 10 (Pigura 5). Dagiti estruktura dagiti kompuesto 9 ken 10 ket napasingkedan babaen ti espektral ken elemental a panaganalisar (kitaen ti Eksperimental a benneg).
Ti tetrazine-3-thiol 11 ket naisagana babaen ti reaksion ti kompuesto 4 iti thiocarbazide a kas ti 1,4-dinucleophile (Pigura 5), ​​ken ti estrukturana ket napasingkedan babaen ti espektroskopia ken elemental a panaganalisar. Iti inpranalabaga nga espektro, ti C=N a singgalut ket nagparang iti 1619 cm−1. Iti isu met laeng a panawen, ti 1H-NMR nga espektrona ket nagtalinaed kadagiti multiplate a senial dagiti aromatiko a proton iti 7.78–8.66 ppm ken dagiti SH a proton iti 3.31 ppm (kitaen ti Eksperimental a Seksion).
Ti akriloyl klorido 4 ket makireaksion iti 1,2-diaminobenzeno, 2-aminothiophenol, antraniliko nga asido, 1,2-diaminoetano, ken etanolamina a kas dagiti 1,4-dinukleopilo tapno mangporma kadagiti baro a heterosikliko a sistema (13–16).
Dagiti estruktura dagitoy a baro a nasintisisar a kompuesto ket napasingkedan babaen ti espektral ken elemental a panaganalisar (kitaen ti Eksperimental a benneg). Ti 2-hydroxyphenylacrylamide derivative 17 ket naala babaen ti reaksion iti 2-aminophenol a kas ti dinucleophile (Pigura 6), ken ti estrukturana ket napasingkedan babaen ti espektral ken elemental a panaganalisar. Ti inpranalabaga nga espektro ti kompuesto 17 ket nangipakita a dagiti senial ti C=O ken C≡N ket nagparang iti 1681 ken 2226 cm−1, a nagsasaruno. Kabayatanna, ti 1H-NMR nga espektrona ket nagtalinaed ti singlet a senial ti olefin a proton iti 9.19 ppm, ken ti OH a proton ket nagparang iti 9.82 ppm (kitaen ti Eksperimental a benneg).
Ti reaksion ti asido klorido 4 iti maysa a nukleopilo (kas pagarigan, ethylamine, 4-toluidine, ken 4-methoxyaniline) iti dioxane a kas solvent ken TEA a kas katalista iti temperatura ti kuarto ket nangited kadagiti berde a kristal a nagtaud nga acrylamide 18, 19a, ken 19b. Dagiti elemental ken espektral a datos dagiti kompuesto 18, 19a, ken 19b ket nangpasingked kadagiti estruktura dagitoy a nagtaud (kitaen ti Eksperimental a Seksion) (Pigura 7).
Kalpasan ti panangi-screen iti antimikrobial nga aktibidad dagiti nadumaduma a sintetiko a kompuesto, nadumaduma a resulta ti nagun-od kas naipakita iti Table 1 ken Figure 8 (kitaen ti figure file). Amin dagiti nasubok a kompuesto ket nangipakita kadagiti nadumaduma a tukad ti pananglapped a maibusor iti Gram-positibo a bakteria nga MRSA, bayat a ti Gram-negatibo a bakteria nga Escherichia coli ket nangipakita ti naan-anay a panagandur kadagiti amin a kompuesto. Mabalin a mabingay dagiti nasubok a compound iti tallo a kategoria maibatay iti diametro ti inhibition zone kontra iti MRSA. Ti umuna a kategoria ti kaaduan nga aktibo ken buklen ti lima a compound (6, 7, 10, 13b ken 14). Ti diametro ti sona ti pananglapped kadagitoy a kompuesto ket asideg iti 4 cm; dagiti kaaduan nga aktibo a kompuesto iti daytoy a kategoria ket dagiti kompuesto 6 ken 13b. Ti maikadua a kategoria ket kalkalainganna nga aktibo ken buklen ti sabali pay a lima a kompuesto (11, 13a, 15, 18 ken 19a). Ti sona ti pananglapped kadagitoy a kompuesto ket manipud iti 3.3 aginggana iti 3.65 cm, nga adda ti kompuesto 11 a mangipakpakita ti kadakkelan a sona ti pananglapped iti 3.65 ± 0.1 cm. Iti sabali a bangir, ti maudi a grupo ket naglaon iti tallo a kompuesto (8, 17 ken 19b) nga addaan iti kababaan nga antimikrobial nga aktibidad (kurang a 3 cm). Ipakita ti Figura 9 ti pannakaiwaras dagiti nadumaduma a sona ti pananglapped.
Ti kanayonan nga imbestigasion ti antimikrobial nga aktibidad dagiti nasubok a kompuesto ket nairaman ti panangikeddeng ti MIC ken MBC para iti tunggal maysa a kompuesto. Nagduduma bassit dagiti resulta (kas naipakita kadagiti Tabla 2, 3 ken Figura 10 (kitaen ti file ti ladawan)), a dagiti kompuesto 7, 11, 13a ken 15 ket agparang a naidasig manen a kas dagiti kasayaatan a kompuesto. Addaanda iti agpapada a kababaan a pateg ti MIC ken MBC (39.06 μg/100 μL). Urayno dagiti kompuesto 7 ken 8 ket addaan kadagiti nababbaba a pateg ti MIC (9.7 μg/100 μL), dagiti pateg ti MBC-da ket nangatngato (78.125 μg/100 μL). Gapuna, naibilangda a nakapkapuy ngem kadagiti dati a nadakamat a compound. Nupay kasta, dagitoy nga innem a kompuesto ti kaepektibuan kadagidiay nasubok, ta dagiti pategda iti MBC ket nababbaba ngem 100 μg/100 μL.
Dagiti kompuesto (10, 14, 18 ken 19b) ket saan unay nga aktibo no idilig kadagiti dadduma a nasubok a kompuesto gapu ta dagiti pategda iti MBC ket manipud iti 156 aginggana iti 312 μg/100 μL. Iti sabali a bangir, dagiti kompuesto (8, 17 ken 19a) ket isuda ti kabassitan a nainkari a kas dagitoy ket addaan kadagiti kangatuan a pateg ti MBC (625, 625 ken 1250 μg/100 μL, agpada).
Kamaudiananna, segun kadagiti lebel ti panaganus a naipakita iti Table 3, dagiti nasubok a kompuesto ket mabalin a mabingbingay iti dua a kategoria a naibatay iti wagas ti panagtignayda: dagiti kompuesto nga addaan iti bactericidal effect (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) ken dagiti compound nga addaan iti antibacterial effect (6, 13b, 14, 17, 19a). Kadagitoy, dagiti kompuesto 7, 11, 13a ken 15 ket kaykayat, a mangipakpakita ti panagpapatay nga aktibidad iti nababa unay a konsentrasion (39.06 μg/100 μL).
Sangapulo kadagiti sangapulo ket tallo a compound a nasubok ti nangipakita iti potensial a maibusor iti antibiotic-resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Gapuna, mairekomendar ti kanayonan a panangsukimat kadagiti ad-adda a naandur iti antibiotiko a patoheno (nangruna dagiti lokal a naibukod a mangsaklaw kadagiti patoheniko a Gram-positibo ken Gram-negatibo a bakteria) ken dagiti patoheniko a lebadura, kasta met ti cytotoxic a panangsubok iti tunggal kompuesto tapno matingiting ti kinatalgedna.
Dagiti panagadal ti molekular a panagsanglad ket naaramid tapno matingiting ti potensial dagiti nasintisisar a kompuesto a kas dagiti manglapped ti penicillin-binding protein 2a (PBP2a) iti methicillin-resistant a Staphylococcus aureus (MRSA). Ti PBP2a ket maysa a kangrunaan nga enzyme a mairaman iti biosintesis ti diding ti selula ti bakteria, ken ti pananglapped iti daytoy nga enzyme ket mangsinga iti pannakaporma ti diding ti selula, iti kamaudiananna ket mangiturong iti bakteria a lysis ken ipapatay ti selula1. Dagiti resulta ti panagsanglad ket nailista iti Tabla 4 ken nailadawan iti ad-adu a detalye iti suplementario a file ti datos, ken dagiti resulta ket mangipakita a dagiti sumagmamano a kompuesto ket nangiparang ti napigsa a panagsilpo nga afinidad para iti PBP2a, a naipangpangruna dagiti kangrunaan nga aktibo a lugar a nabati a kas ti Lys 273, Lys 316, ken Arg 298. Dagiti panagtitinnulong, a mairaman ti panagsilpo ti hidrohena ken π-panagtuon, ket kapada unay dagitoy ti co-crystallized quinazolinone ligand (CCL), a mangipakpakita ti potensial dagitoy a kompuesto a kas dagiti napigsa a manglapped.
Ti molekular a datos ti panagsanglad, a maikuyog kadagiti sabali a parametro ti panagkomputar, ket napigsa a nangisingasing a ti panaglapped ti PBP2a ket isu idi ti kangrunaan a mekanismo a responsable iti napaliiw nga antibakterial nga aktibidad dagitoy a kompuesto. Dagiti puntos ti panagsanglad ken dagiti pateg ti ramut a kaibuksilan a kuadrado a panagsisina (RMSD) ket ad-adda pay a nangipalgak ti panagsilpo nga afinidad ken kinatalged, a mangsuporta iti daytoy a hipotesis. Kas naipakita iti Tabla 4, bayat a dagiti sumagmamano a kompuesto ket nangipakitada ti nasayaat a panagsilpo nga afinidad, dagiti sumagmamano a kompuesto (kas pagarigan, 7, 9, 10, ken 14) ket addaan kadagiti nangatngato nga iskor ti panagsanglad ngem ti co-crystallized a ligando, a mangipakpakita a mabalin nga addaanda kadagiti napigpigsa a panagtitinnulong kadagiti aktibo a lugar a nabati ti PBP2a. Nupay kasta, dagiti kaaduan a bioaktibo a kompuesto 6 ken 13b ket nangipakita kadagiti bassit a nababbaba a puntos ti panagsanglad (-5.98 ken -5.63, a nagsasaruno) no maidilig kadagiti sabali a ligando. Daytoy ket mangisingasing a urayno dagiti puntos ti panagsanglad ket mabalin a mausar a mangipadto ti panagsilpo nga afinidad, dagiti sabali a banag (kas pagarigan, ti kinatalged ti ligando ken dagiti molekular a panagtitinnulong iti biolohiko nga aglawlaw) ket addaan pay ti kangrunaan nga akem iti panangikeddeng ti antibakterial nga aktibidad. Ti naipangpangruna, dagiti pateg ti RMSD dagiti amin a nasintisisar a kompuesto ket adda idi iti baba ti 2 Å, a mangpasingked a dagiti panagsanglad a posisionda ket estruktural a maitunos iti panagsilpo a konpormasion ti kadua a kristalisado a ligando, nga ad-adda a mangsuporta ti potensialda a kas dagiti napigsa a PBP2a a manglapped.
Urayno dagiti puntos ti panagsanglad ken dagiti pateg ti RMS ket mangipaay kadagiti napateg a panagipadto, ti panagpapada ti nagbaetan dagitoy a resulta ti panagsanglad ken ti aktibidad ti antimikrobio ket saan a kanayon a nalawag iti umuna a panagkita. Urayno ti pananglapped ti PBP2a ket napigsa a nasuportaran a kas ti kangrunaan a banag a mangimpluensia ti antimikrobio nga aktibidad, dagiti sumagmamano a panagdumaduma ket mangisingasing a dagiti sabali a biolohiko a tagikua ket addaan pay ti napateg nga akem. Dagiti kompuesto 6 ken 13b ket nangipakita ti kangatuan nga antimikrobio nga aktibidad, nga agpada ti diametro ti sona ti pananglapped iti 4 cm ken ti kababaan a pateg ti MIC (9.7 μg/100 μL) ken MBC (78.125 μg/100 μL), iti laksid dagiti nababbaba a puntos ti panagsangladda no maidilig kadagiti kompuesto 7, 9, 10 ken 14. Daytoy ket mangisingasing a nupay ti PBP2a ti pananglapped ket makatulong iti antimikrobio nga aktibidad, dagiti banag a kas ti solubilidad, bioavailability ken ti dinamika ti panagtitinnulong iti aglawlaw ti bakteria ket mangimpluensia pay ti sapasap nga aktibidad. Ti Figura 11 ket mangipakita kadagiti panagsanglad a poseda, a mangipakpakita nga agpada a dagiti kompuesto, urayno addaan kadagiti relatibo a nababa a panagsilpo nga iskor, ket makabael pay laeng a makilangen kadagiti kangrunaan a nabati ti PBP2a, a mabalin a mangpatalinaed ti komplikado a pananglapped. Daytoy ket mangitag-ay a bayat a ti molekular a panagsanglad ket mangipaay kadagiti napateg a pannakaammo iti pananglapped ti PBP2a, dagiti dadduma pay a biolohiko a banag ket masapul a maikonsidera tapno naan-anay a maawatan dagiti pudno a lubong nga antimikrobio nga epekto dagitoy a kompuesto.
Babaen ti panagusar ti kristal nga estruktura ti PBP2a (PDB ID: 4CJN), dagiti 2D ken 3D a mapa ti panagtitinnulong dagiti kaaduan nga aktibo a kompuesto 6 ken 13b a naisanglad iti penicillin-binding protein 2a (PBP2a) ti methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) ket naaramid. Dagitoy a mapa ket mangidilig kadagiti padron ti panagtitinnulong dagitoy a kompuesto kadagiti naisanglad manen a co-crystallized quinazolinone ligand (CCL), a mangitag-ay kadagiti kangrunaan a panagtitinnulong a kas ti panagsilpo ti hidroheno, π-panagtumpok, ken dagiti ioniko a panagtitinnulong.
Ti kapada a padron ket napaliiw para iti kompuesto 7, a nangipakita ti relatibo a nangato a puntos ti panagsanglad (-6.32) ken ti kapada a diametro ti sona ti pananglapped (3.9 cm) iti kompuesto 10. Nupay kasta, ti MIC-na (39.08 μg/100 μL) ken MBC (39.06 μg/100 μL) ket nangruna a nangatngato, a mangipakpakita a daytoy ket kasapulan ti nangatngato a konsentrasion tapno mangipakita ti antibakterial nga epekto. Daytoy ket mangisingasing a urayno ti kompuesto 7 ket nangipakita ti napigsa a panagsilpo nga afinidad kadagiti panagadal ti panagsanglad, dagiti banag a kas ti bioavailability, selula a panagala, wenno dagiti dadduma pay a pisikokemikal a tagikua ket mabalin a manglimitar ti biolohiko nga epektibo daytoy. Nupay ti compound 7 ket nangipakita kadagiti bactericidal properties, saan unay nga epektibo daytoy a manglapped iti panagdakkel ti bakteria no idilig kadagiti compound 6 ken 13b.
Ti kompuesto 10 ket nangipakita ti ad-adu a dramatiko a panagdumaduma iti kangatuan a puntos ti panagsanglad (-6.40), a mangipakpakita ti napigsa a panagsilpo nga afinidad iti PBP2a. Nupay kasta, ti sona ti diametro ti pananglappedna (3.9 cm) ket maipada iti kompuesto 7, ken ti MBC-na (312 μg/100 μL) ket nangruna a nangatngato ngem dagiti kompuesto 6, 7, ken 13b, a mangipakpakita ti nakapkapuy nga aktibidad a mangpapatay iti bakteria. Daytoy ket mangisingasing nga iti laksid dagiti nasayaat a panagipadto ti panagsanglad, ti kompuesto 10 ket saan unay nga epektibo iti panangpapatay ti MRSA gapu kadagiti dadduma pay a manglimitar a banag a kas ti pannakarunaw, kinatalged, wenno nakurapay a panaglaok ti bakteria a membrane. Dagitoy a resulta ket mangsuporta ti pannakaawat a bayat a ti pananglapped ti PBP2a ket addaan iti kangrunaan nga akem iti antibakterial nga aktibidad, daytoy ket saan a naan-anay a mangilawlawag kadagiti panagdumaduma ti biolohiko nga aktibidad a napaliiw kadagiti nasubok a kompuesto. Dagitoy a panagdumaduma ket mangisingasing a dagiti kanayonan nga eksperimental a panaganalisar ken dagiti nauneg a biolohikal a panangtingiting ket kasapulan tapno naan-anay a malawlawagan dagiti antibakterial a mekanismo a nairaman.
Dagiti resulta ti molekular a panagsanglad iti Tabla 4 ken ti Supplementary Data File ket mangitag-ay ti komplikado a relasion iti nagbaetan dagiti puntos ti panagsanglad ken ti antimikrobial nga aktibidad. Urayno dagiti kompuesto 6 ken 13b ket addaan kadagiti nababbaba nga iskor ti panagsanglad ngem dagiti kompuesto 7, 9, 10, ken 14, dagitoy ket mangipakpakitada ti kangatuan nga antimikrobio nga aktibidad. Dagiti mapa ti panagtitinnulongda (naipakita iti Ladawan 11) ket mangipakita nga iti laksid dagiti nababbaba nga iskorda iti panagsilpo, dagitoy ket mangporma pay laeng kadagiti naipangpangruna a singgalut ti hidroheno ken dagiti π-a panagtumpok a panagtitinnulong kadagiti kangrunaan a nabati ti PBP2a a mabalin a mangpatalinaed ti ensima-a manglapped a komplikado iti biolohikal a makagunggona a wagas. Iti laksid dagiti relatibo a nababa nga iskor ti panagsanglad iti 6 ken 13b, ti naparang-ay nga antimikrobio nga aktibidadda ket mangisingasing a dagiti sabali a tagikua a kas ti pannakarunaw, kinatalged, ken ti selula a panagala ket rumbeng a maikonsidera a maikuyog kadagiti datos ti panagsanglad no mangtingiting ti potensial ti manglapped. Daytoy ket mangitag-ay ti kinapateg ti panagtipon kadagiti panagadal ti panagsanglad kadagiti eksperimental nga antimikrobial a panaganalisar tapno umiso a matingiting ti therapeutic a potensial dagiti baro a kompuesto.
Dagitoy a resulta ket mangitag-ay a bayat a ti molekular a panagsanglad ket maysa a nabileg nga alikamen para iti panangipadles ti panagsilpo nga afinidad ken panangilasin kadagiti potensial a mekanismo ti pananglapped, daytoy ket saan koma a mapagtalkan laeng tapno maikeddeng ti antimikrobio nga epektibo. Ti molekular a datos ket mangisingasing a ti pananglapped ti PBP2a ket maysa a kangrunaan a banag a mangimpluensia ti antimikrobio nga aktibidad, ngem dagiti panagbalbaliw iti biolohiko nga aktibidad ket mangisingasing a dagiti sabali a pisikokemikal ken parmakokinetiko a tagikua ket masapul a ma-optimize tapno mapasayaat ti therapeutiko nga epektibo. Dagiti masakbayan a panagadal ket rumbeng a mangipamaysa iti panangpasayaat ti kemikal nga estruktura dagiti kompuesto 7 ken 10 tapno mapasayaat ti bioavailability ken selula a panagala, a mangsigurado a dagiti napigsa a panagtipon ti panagsanglad ket maipatarus iti aktual nga antimikrobial nga aktibidad. Dagiti kanayonan a panagadal, agraman dagiti kanayonan a bioassays ken structure-activity relationship (SAR) analysis, ket kritikalto tapno ad-adda a maawatantayo no kasano nga agtignay dagitoy a compound kas PBP2a inhibitors ken tapno mangpataud kadagiti ad-adda nga epektibo nga antimicrobial agents.
Dagiti kompuesto a nasintisisar manipud iti 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 ket nangiparang kadagiti nadumaduma a tukad ti antimikrobial nga aktibidad, nga adda dagiti sumagmamano a kompuesto a mangipakpakita ti naipangpangruna a pananglapped ti methicillin-resistant a Staphylococcus aureus (MRSA). Ti panaganalisar ti relasion ti estruktura-aktibidad (SAR) ket nangipalgak kadagiti kangrunaan nga estruktural a tampok a nakaibatayan ti antimikrobial nga epektibo dagitoy a kompuesto.
Ti kaadda ti agpada a grupo ti acrylonitrile ken anthracene ket napaneknekan a kritikal para iti panangpasayaat ti antimikrobial nga aktibidad. Ti nangato a reaktibo a grupo ti nitrilo iti acrylonitrile ket kasapulan tapno mapasayaat dagiti panagtitinnulong kadagiti protina ti bakteria, iti kasta ket makatulong kadagiti antimikrobial a tagikua ti kompuesto. Dagiti kompuesto nga agpada nga addaan iti acrylonitrile ken anthracene ket kanayon a nangipakita kadagiti napigpigsa nga antimikrobial nga epekto. Ti kinabanglo ti grupo ti anthracene ket ad-adda a nangpatalinaed kadagitoy a kompuesto, a mabalin a mangpasayaat ti biolohikal nga aktibidadda.
Ti pannakaipauneg dagiti heterosikliko a singsing ket nangruna a nangpasayaat ti antibakterial nga epektibo ti sumagmamano a nagtaud. Iti partikular, ti benzothiazole derivative 13b ken acrylhydrazide derivative 6 ket nangipakita ti kangatuan nga antibacterial nga aktibidad nga addaan iti inhibition zone iti agarup a 4 cm. Dagitoy a heterosikliko a nagtaud ket nangipakita kadagiti ad-adu a naipangpangruna a biolohiko nga epekto, a mangipakpakita a ti heterosikliko nga estruktura ket addaan iti kangrunaan nga akem kadagiti antibakterial nga epekto. Kasta met, ti pirimidinethione iti kompuesto 9, ti thiopyrazole iti kompuesto 10, ken ti singsing ti tetrazine iti kompuesto 11 ket nakatulong kadagiti antibakterial a tagikua dagiti kompuesto, nga ad-adda a nangitampok ti kinapateg ti heterosikliko a panagbalbaliw.
Kadagiti naaramid a compound, naisangsangayan ti 6 ken 13b gapu kadagiti nagsayaat nga aktibidadda a panglapped iti bakteria. Ti kabassitan a konsentrasion ti manglapped (MIC) ti kompuesto 6 ket 9.7 μg/100 μL, ken ti kabassitan a konsentrasion ti bactericidal (MBC) ket 78.125 μg/100 μL, a mangitag-ay ti nagsayaat nga abilidadna a mangdalus iti methicillin-resistant a Staphylococcus aureus (MRSA). Kasta met, ti kompuesto 13b ket addaan iti sona ti pananglapped iti 4 cm ken nababa a pateg ti MIC ken MBC, a mangpasingked iti napigsa nga antibakterial nga aktibidadna. Dagitoy a resulta ket mangitag-ay kadagiti kangrunaan nga akem dagiti agtigtignay a grupo ti acrylohydrazide ken benzothiazole iti panangikeddeng ti bioepektibo dagitoy a kompuesto.
Iti kasumbangirna, dagiti kompuesto 7, 10, ken 14 ket nangiparang ti kalalainganna nga antibakterial nga aktibidad nga addaan kadagiti sona ti pananglapped manipud iti 3.65 aginggana iti 3.9 cm. Dagitoy a kompuesto ket kasapulan ti nangatngato a konsentrasion tapno naan-anay a mapapatay ti bakteria, kas maiparangarang babaen ti relatibo a nangato a pategda iti MIC ken MBC. Urayno dagitoy a kompuesto ket saan unay nga aktibo ngem dagiti kompuesto 6 ken 13b, dagitoy ket nangipakita pay laeng kadagiti naipangpangruna nga antibakterial a potensial, a mangisingasing a ti pannakaikabil dagiti paset ti acrylonitrile ken anthracene iti heterosikliko a singsing ket makatulong iti antibakterial nga epektoda.
Dagiti kompuesto ket addaan kadagiti nadumaduma a wagas ti panagtignay, dagiti dadduma ket mangipakpakita kadagiti bactericidal a tagikua ken dagiti dadduma ket mangipakpakita kadagiti bacteriostatic nga epekto. Dagiti compound 7, 11, 13a, ken 15 ket makapapatay iti bakteria ken kasapulan ti nababbaba a konsentrasion tapno naan-anay a mapapatay dagiti bakteria. Iti kasumbangirna, dagiti kompuesto 6, 13b, ken 14 ket bacteriostatic ken mabalinda a lapdan ti panagdakkel ti bakteria iti nababbaba a konsentrasion, ngem kasapulan ti nangatngato a konsentrasion tapno naan-anay a mapapatay dagiti bakteria.
Iti pakabuklan, ti panaganalisar ti relasion ti estruktura-aktibidad ket mangitag-ay ti kinapateg ti panangiyam-ammo kadagiti paset ti acrylonitrile ken anthracene ken dagiti heterosikliko nga estruktura tapno magun-od ti naipangpangruna nga antibakterial nga aktibidad. Dagitoy a resulta ket mangisingasing a ti panagoptimisar kadagitoy nga estruktural a paset ken panagsukisok kadagiti ad-adu pay a panagbalbaliw tapno mapasayaat ti solubilidad ken ti panaglaok ti membrane ket mabalin a mangiturong iti panagrang-ay kadagiti ad-adu nga epektibo nga anti-MRSA nga agas.
Amin a reagent ken solvent ket nadalus ken namaga babaen ti panagusar kadagiti gagangay a pamay-an (El Gomhouria, Egipto). Dagiti puntos ti pannakarunaw ket naikeddeng babaen ti panagusar ti GallenKamp nga elektroniko a puntos ti pannakarunaw nga alikamen ken naipadamag nga awan ti pannakakorehir. Dagiti inpranalabaga (IR) nga espektro (cm−1) ket nairekord idiay Departamento ti Kimika, Fakultad ti Siensia, Unibersidad ti Ain Shams babaen ti panagusar kadagiti pellets ti potassium bromide (KBr) iti Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR nga espektrometro (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA).
Dagiti 1H NMR nga espektro ket naala iti 300 MHz babaen ti panagusar ti GEMINI NMR nga espektrometro (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) ken ti BRUKER 300 MHz NMR nga espektrometro (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Ti tetramethylsilane (TMS) ket naus-usar a kas ti akin-uneg a pagalagadan nga addaan iti deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d7). Dagiti panagrukod ti NMR ket naaramid idiay Faculty of Science, Unibersidad ti Cairo, Giza, Egipto. Ti elemental nga analisar (CHN) ket naaramid babaen ti panagusar ti Perkin-Elmer 2400 Elemental Analyzer ken dagiti nagun-od a resulta ket nasayaat a maitunos kadagiti nakuenta a pateg.
Ti naglaok nga asido 3 (5 mmol) ken thionyl chloride (5 ml) ket naipapudot iti pagdigusan ti danum iti 65 °C iti 4 h. Ti sobra a thionyl chloride ket naikkat babaen ti panagdistila iti sidong ti nababa a presion. Ti nagbanagan a nalabaga a solido ket naurnong ken nausar nga awan ti kanayonan a pannakadalus. Punto ti pannakarunaw: 200-202 °C, apit: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, heteroaromatizasion). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82-130.53 (CH antraseno), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m / z [M + H] +: 291.73111. Analista. Nakuenta para iti C18H10ClNO (291.73): C, 74.11; H, 3.46 nga; N, 4.80 nga. Nasarakan: C, 74.41; H, 3.34 nga; N, 4.66% nga.
Iti 0°C, ti 4 (2 mmol, 0.7 g) ket narunaw iti awan danum a dioxane (20 ml) ken ti hydrazine hydrate (2 mmol, 0.16 ml, 80%) ket nainayon a tedted ken napaglalaok iti 1 h. Ti naidasig a solido ket naurnong babaen ti panagsala ken naikristalisa manen manipud iti ethanol tapno makaited ti kompuesto 6.
Dagiti berde a kristal, ti puntos ti pannakarunaw 190-192°C, apit iti 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, maisukat), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromatiko), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); Nakuenta a pateg para iti C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45 nga; N, 8.84 nga. Nasarakan: C, 84.01; H, 4.38 nga; N, 8.05% nga.
Runawen ti 4 (2 mmol, 0.7 g) iti 20 ml ti anhydrous dioxane solution (a naglaon iti sumagmamano a tedted ti triethylamine), inayon ti phenylhydrazine/2-aminopyridine (2 mmol) ken kiwaren iti temperatura ti kuarto iti 1 ken 2 h, agpada. Ibuyat ti reaction mixture iti yelo wenno danum ken acidify babaen ti dilute hydrochloric acid. Salaan ti naisina a solido ken i-crystalize manen manipud iti ethanol tapno makagun-od iti 7 ken i-crystallize manen manipud iti benzene tapno magun-od ti 8.
Dagiti berde a kristal, ti punto ti pannakarunaw 160-162°C, apit iti 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, maisukat), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, heteroaromatiko); Nakuenta a pateg para iti C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24 nga; N, 9.06. Nasarakan: C, 81.96; H, 3.91 nga; N, 8.91% nga.
4 (2 mmol, 0.7 g) ket narunaw iti 20 ml ti anhydrous dioxane solution (a naglaon iti sumagmamano a tedted ti triethylamine), 2-aminopyridine (2 mmol, 0.25 g) ket nainayon ken ti naglaok ket napaglalaok iti temperatura ti kuarto iti 2 h. Ti reaksion a naglaok ket naibukbok iti yelo a danum ken naasido babaen ti nabartek a hydrochloric acid. Ti nabukel a precipitate ket nasala ken naikristalisa manen manipud iti bensena, a nangted kadagiti berde a kristal iti 8 nga addaan iti puntos ti pannakarunaw iti 146-148 °C ken ti apit iti 82.5%; inpranalabaga nga espektro (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, maisukat), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, heteroaromatizasion); Nakuenta para iti C23H15N3O (348.38): C, 79.07; H, 4.33 nga; N, 12.03. Nasarakan: C, 78.93; H, 3.97 nga; N, 12.36% nga.
Ti kompuesto 4 (2 mmol, 0.7 g) ket narunaw iti 20 ml ti namaga a dioxane (a naglaon iti sumagmamano a tedted ti triethylamine ken 2 mmol ti thiourea/semicarbazide) ken naipapudot iti sidong ti reflux iti 2 h. Na-evaporate ti solvent iti vacuo. Ti nabati ket naikristalisa manen manipud iti dioxane tapno makaited ti naglaok.